研究内容の紹介

卒業数年目までの若手の先生方におかれましては、日々の臨床研修に熱心に取り組まれ、充実した日々を送っていらっしゃることと思います。ある程度臨床を実践すると、この病気の正確な診断方法はなにか、本当の病態はなにか、治療法はないのか、などいろいろな疑問が湧いてくると思います。その疑問を少しずつ解明していく方法が、医学研究です。現在の臨床医としての研鑽の道の先にある選択肢、基礎・臨床の医学研究について、当分野の取り組みを紹介いたします。

基礎研究と臨床研究の違いは、一般的には前者は細胞やマウスを用いた研究室で行われる研究で、後者は実際の患者さんと対象とした研究とされています。内科学講座 呼吸器・膠原病・感染症・脳神経内科学分野では、両方の研究に積極的に取り組んでおります。臨床系の講座・分野においては、臨床との接点を生かした研究が絶対的なミッションかつアドバンテージとなります。そのため、臨床の要素を加えた基礎研究、基礎研究の内容を含んだ臨床研究が当講座では積極的に実施され、世界にその成果を発信しています。

呼吸器内科

1：難治性感染症の克服を目指した新規治療戦略の開発

侵襲性真菌感染症は早期診断が困難で治療薬も限られているため、病原真菌の病原因子や薬剤耐性機序を解明して、既存薬の有効利用や新しい治療薬の開発に繋げるための研究を行っています。
その他、市中発症肺炎の原因微生物やワクチン効果に関する疫学調査、診断や臨床経過の予測に有用なバイオマーカーの探索、各種感染症が健康関連QOLに及ぼす影響の評価、予後予測スコアの構築などによって、最適治療の提案を目指した多分野融合型の基礎研究および臨床研究を行っています。また、COVID-19や肺炎、真菌感染症などを対象に、医師主導治験や前向き介入試験などの多施設共同試験も積極的に行っています。

2：微小環境のロールプレイヤーに着目した肺がんと難治性呼吸器疾患の新規治療法の開発

肺がんを含むがんの発生は、正常な幹細胞と遺伝子変異を生じた幹細胞との競合に依存する確率的プロセスにより生じると考えられています。すなわち、変異した幹細胞が、がん化するためには、「周囲の手助け」が不可欠です。がん化の最重要イベントはこの「周囲の手助け」をつくることであり、有望ながん治療標的となると考えられます。当科では、最近私たちが確立した肺腺がん自然発症モデルマウスを用い、肺間葉細胞のシングルセルRNA解析を行うことで、発がん責任間葉サブクラスターを同定することに成功しています。現在長崎大学と、肺がん手術症例での発がん責任間葉サブクラスターマーカーの検証に関する共同研究を進めています。
また、慢性閉塞性肺疾患(COPD)と特発性肺線維症(IPF)の病態解明と新規治療法開発を目指し、Ptenや、RhoA、Ror2等の細胞極性や細胞運動の制御分子を2型肺胞上皮特異的に欠損するマウスを作製し、正常な肺胞組織が保たれるために不可欠である組織幹細胞ニッチ恒常性を制御する分子機構の解明に取り組んでいます。

3：内分泌的恒常性の破綻に着眼した呼吸器疾患への新しい治療法の開発

肥満は喘息や肺癌などの呼吸器疾患の発症や悪化に関連することが知られています。私たちは肥満がもたらす内分泌因子のレベルの変動が呼吸器疾患の重症度にどの程度影響するかを検討しています。内分泌因子の変動を抑えることで、難治性の呼吸器疾患の新たな治療法を開発したいと考えています。肥満動物モデルを用いた基礎研究、内分泌因子を調節する薬剤を用いた介入試験を行っています。
また、COPDや間質性肺炎や肺癌では体重の減少が進行し、悪液質を引き起こします。悪液質には有効な治療法がなく、肺癌の死亡の半数近くは悪液質が影響します。私たちは、グレリンという胃から分泌される内分泌因子に着目し、悪液質の治療法の開発を行っています。さらに、グレリンの幅広い生理活性作用を用いて、間質性肺炎や肺癌の新しい治療法を開発しています。

膠原病・感染症内科

1：HTLV-1感染と膠原病リウマチ疾患の病態解明

HTLV-1（ヒトT細胞白血病ウイルス1型）はATL（成人T細胞白血病）やHAM（HTLV-1関連脊髄炎）の原因となり、九州・沖縄地方に感染者が多いことで知られますが、近年では大都市圏でも感染者数が増加しています。過去の私達の研究成果で、HTLV-1感染が関節リウマチの炎症病態を増悪させる可能性を見出しましたが、その機序は不明です。HTLV-1感染と炎症の関連を明らかにし、多くの患者さんに貢献するため、基礎研究・臨床研究に取り組んでいます。基礎研究では2020年に「HTLV-1陽性関節リウマチの炎症病態におけるIFNシグネチャーの解明」が科研費に採択されました。2020年からは、AMEDが推進する難病プラットフォームに、2012年から運営してきたHTLV-1陽性関節リウマチコホート研究が連結され、全国の医療機関と連携した多施設共同レジストリ研究がスタートしています。

2：SFTSの病態解明、検査法の開発

SFTS（重症熱性血小板減少症候群）は、マダニによってSFTSウイルスが媒介されることで発症し、致死率の非常に高い疾患です。国内での患者報告数は宮崎県が最多となっています。SFTSの重症化の機序も不明な点が多く、病態を解明し適切かつ迅速な診断・治療につなげることが急務と考えています。これまでに簡易迅速診断検査法の開発を進め、特許申請を終えました。また、臨床研究にも力を入れており、同じくマダニ媒介感染症であるツツガムシ病との比較や死亡予測因子の検討、ステロイド投与の影響について論文で発表した他、宮崎県内でのレジストリも立ち上げています。

3：LCMを用いた新規起炎菌同定法の開発

LCM（レーザーキャプチャーマイクロダイセクション）は、顕微鏡下で組織切片を観察しながら、切片上の標的とする細胞塊をレーザーによって切り出し、採取、回収する技術です。これを用いて、グラム染色標本から起炎菌を同定する手法を確立することを目指しています。この方法により、常在菌のコンタミネーションや起炎菌の適切な同定が可能となり、抗菌薬の適正使用につながると考えています。

脳神経内科

1：動画・画像解析を利用した研究

神経所見はその多くが定性～半定量の評価です。具体的には、振戦、小脳失調、歩行様式、腱反射の程度などが挙げられます。血液検査と異なり数字で表現できない点は、経過を評価する上での欠点となります。私たちは宮崎大学工学部と共同で、神経診察所見を二次元化、画像分析、定量化、そして診断補助ツールの開発を多方面から研究しています。
開発したプログラムの一つは、特許申請、論文発表の後、株式会社DENSAN（本社：宮崎県宮崎市）と共同でスマートフォンアプリ「ふるえAI」として無料で公開しております。

2：生理活性ペプチドと神経疾患の関連の研究

Liver-expressed antimicrobial peptide 2 (LEAP2)は、2003年に肝臓由来の抗菌ペプチドとして同定されたものの、生物学的及び生理学的な作用は長らく不明でした。2018年になり、LEAP2はGHSR1aの内因性antagonistとしてグレリンの作用に拮抗することが分かってきたことで、近年非常に注目を集めている生理活性ペプチドです。グレリンの神経保護作用や免疫調節機能、中枢神経での広範なGHSR1a発現の事実に基づき、当科では生理活性ペプチドLEAP2の神経疾患での役割について研究しています。また、ヒト脳脊髄液中にLEAP2の存在を証明し、その定量性を確立しました。

3：砒素中毒が神経系に与える影響の研究

世界の中では、急速に砒素暴露地域が増えています。しかしながら、慢性砒素中毒の神経系に対する障害はあまり解明されておりません。我々の研究は、高千穂町土呂久地区における住民検診を通じて得られたデータに基づき慢性砒素中毒の神経障害を明らかにしていくことで、慢性砒素暴露40年経った時点までの後遺症評価を実施しております。また、宮崎大学全体で、ミャンマー国でのヒ素汚染対策に取り組んでいますが、その中の神経障害について現地の医師とともに分析と対策に取り組んでいます。高濃度・低濃度ヒ素曝露に関する神経系の障害について、形態学的手法、脳機能画像、神経生理学的手法を用いて検証し、新たな知見を世界に発信しています。

4：神経免疫学研究

多発性硬化症（MS)は若年者に好発し、再発を繰り返す中枢神経の炎症性疾患です。近年、免疫学研究のめざましい発展とともに新たな治療薬が開発、臨床応用されるようになっていますが、いまだに多くの患者さんが再発に苦しめられています。当科では神経細胞の免疫学的役割に着目して研究を行い、炎症状態で活性化された神経細胞が病原性リンパ球を脊髄内へ侵入させること、過剰な神経活動の抑制がリンパ球の脊髄内への侵入を抑制することが分かりました。神経細胞が免疫細胞として作用しうることから、神経細胞の機能調節が治療につながる可能性があることが示唆されます。

5：その他

脳神経内科の研究について、詳細は脳神経内科ホームページにて紹介しています。