研究内容介

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高次脳機能である学習や記憶は、シナプス可塑性という基本的な神経機能が基礎となって形成されます。人を含む哺乳類の脳においてグルタミン酸が主たる神経伝達物質として働いており、その受容体であるグルタミン酸受容体は通常の神経機能だけでなく、高次脳神経機能の中心的な働きを担っています。 当研究室では、このグルタミン酸受容体を中心とした高次脳機能の形成メカニズムを解明し、その障害による疾患の理解を目指しています。さらに、失われた脳機能を回復するためのアプローチの開発を目標としています。

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1 記憶・学習の基礎となるシナプス可塑性の分子機構

神経伝達物質であるグルタミン酸は、中枢神経系における神経伝達で中心的役割を担いますが、その受容体はさまざまなタンパク質として修飾を受けます。それにより受容体の機能に変化がもたらされ、神経伝達に影響を与えます。これらはさらに、重要な神経機能であるシナプス可塑性を調節し、その結果学習や記憶といった高次脳神経機能に影響を及ぼします。 当研究室では、それら中枢神経系で主たる神経伝達に関与するグルタミン酸受容体のタンパク質修飾が、学習や記憶といった高次脳機能にどのような影響を与えているかを研究しています。特に近年では、グルタミン酸受容体の糖鎖修飾が学習や記憶、さらには精神疾患など、神経機能に及ぼす様々な影響を明らかにしようとしています。
また、親の記憶がその子供に伝達され、子供においては、親と同じ刺激を受けた際に、同様の記憶が再現されることが明らかとなっていますが、これがどのようなメカニズムで起こるのかを長期的に動物実験を通じて解析を行っています。

2 発達障害における脳内メカニズム

近年小児期において、自閉スペクトラム症、ADHD、学習障害は発達障害として問題化しています。現在、特に学習障害の中の読み書き障害(ディスレクシア)において見つかっている原因遺伝子により、脳内ネットワーク形成の障害が起こっているのではないかとの仮説の基に解析を行なっています。また、精神発達遅滞で報告されているグルタミン酸受容体の遺伝子変異により、神経伝達やシナプス可塑性がどのように障害されるのかを解析しています。

3 神経再生による損傷脳の修復

iPS細胞を含む近年の研究で、他の細胞を神経細胞に誘導できる技術が急速な進歩をとげています。本研究室では、脳に豊富に存在するグリア細胞に外来遺伝子を導入することにより神経細胞に分化させて、高度な神経機能を有する成熟した神経細胞を再生できないかとの試みを行なっています。これらの技術は、アルツハイマー病や脳梗塞などで失われた神経機能を回復させる可能性を持つと考えられます。

キーワード:グルタミン酸受容体, シナプス可塑性, 糖鎖修飾, 学習・記憶, 発達障害, 記憶の遺伝, 神経再生

代表論文

  • Midorikawa R., Takakura D., Morise J., Wakazono Y., Kawasaki N., Oka S.,Takamiya K.:Monitoring the glycosylation of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate-type glutamate receptors using specific antibodies reveals a novel regulatory mechanism of N-glycosylation occupancy by molecular chaperones in mice, Journal of Neurochemistry153:567-585, 2020
  • Morise J., Suzuki K.G.N., Kitagawa A., Wakazono Y., Takamiya K., Tsunoyama T.A., Nemoto Y.L., Takematsu H., Kusumi A., Oka S.:AMPA receptors in the synapse turnover by monomer diffusion, Nature Communications 10:5245, 2019
  • Kandel M.B., Yamamoto S., Midorikawa R., Morise J., Wakazono Y., Oka S., Takamiya K.: N-glycosylation of the AMPA-type glutamate receptor regulates cell surface expression and tetramer formation affecting channel function, Journal of Neurochemistry 147: 730-747, 2018
  • Takamiya K, Mao L, Huganir RL, Linden DJ.: The GRIP family of GluR2-binding proteins is required for LTD expression in cerebellar Purkinje cells. J Neuroscinece 28:5752-5. 2008
  • Steinberg JP*, Takamiya K*, Shen Y, Xia J, Rubio ME, Yu S, Jin W, Thomas GM,Linden DJ, Huganir RL.: Targeted in vivo mutations of the AMPA receptor subunit GluR2 and its interacting protein PICK1 eliminate cerebellar long-term depression. Neuron 49:845-60. 2006 *Equal contribution
  • Takamiya K, Kostourou V, Adams S, Jadeja S, Chalepakis G, Scambler PJ,Huganir RL, Adams RH.: A direct functional link between the multi-PDZ domain protein GRIP1 and the Fraser syndrome protein Fras1. Nat Genet 36:172-7. 2004
  • Lee HK*, Takamiya K, * Han JS, Man H, Kim CH, Rumbaugh G, Yu S, Ding L, He C,Petralia RS, Wenthold RJ, Gallagher M, Huganir RL.: Phosphorylation of the AMPA receptor GluR1 subunit is required for synaptic plasticity and retention of spatial memory. Cell 112:631-43. 2003 *Equal contribution

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